Struktura nadwozia Citroëna C4 Picasso gwarantuje doskonałą ochronę wszystkim pasażerom (5 gwiazdek w testach zderzeniowych EuroNCAP):
- przód wyposażony jest w belki poziome dla lepszego pochłaniania energii zderzenia i przekazywania jej na dolną część nadwozia;
- wyjątkowa sztywność kabiny zapobiega odkształceniom oraz przedostawaniu się do wnętrza elementów zewnętrznych, tworząc tym samym prawdziwą komorę przetrwania;
- pochłanianie energii zderzenia przez dolną część pojazdu umożliwiło zastosowanie cienkich słupków przednich, charakterystycznych dla modelu visiovan.

Dwufunkcyjne ksenonowe reflektory kierunkowe zapewniają użytkownikom optymalne bezpieczeństwo:
- podążają za kierunkiem skrętu samochodu i umożliwiają wcześniejsze zapoznanie się z profilem drogi;
- gwarantują znakomitą widoczność nocą i w złych warunkach atmosferycznych;
- emitują dwa razy intensywniejszy strumień światła niż reflektory halogenowe.

Citroën C4 Picasso wyposażony jest seryjnie w siedem poduszek powietrznych, które zapewniają doskonałą ochronę wszystkim pasażerom:
- dwie boczne poduszki powietrzne, które chronią klatkę piersiową i brzuch pasażerów;
- dwie poduszki czołowe (poduszka pasażera dostosowuje ciśnienie i objętość rozwinięcia do siły zderzenia);
- poduszkę chroniąca kolana kierowcy;
- dwie kurtyny powietrzne chroniące głowy pasażerów z przodu i z tyłu.

Citroën C4 Picasso wyposażony jest w innowacyjny i kompletny zestaw systemów gwarantujących skuteczne hamowanie:
- cztery wentylowane hamulce tarczowe o dużej średnicy;
- elektroniczny rozdzielacz siły hamowania (EBD), który optymalnie rozdziela moc hamowania przekazywaną na koła;
- ABS (Anti Blocking System), który automatycznie reguluje ciśnienie w układzie hamulcowym, aby zapobiec blokadzie kół;
- system wspomagania nagłego hamowania (BAS), który zapewnia natychmiastowe zwiększenie ciśnienia w układzie hamulcowym w momencie gwałtownego i intensywnego dociśnięcia pedału hamulca.

ESP (Electronic Stability System) gwarantuje optymalną kontrolę nad pojazdem w niebezpiecznych sytuacjach:
- sprzężony jest z systemem kontroli poślizgu kół (ASR), który w przypadku poślizgu natychmiast redukuje nadwyżkę mocy przekazywanej na koła napędowe;
- stabilizuje tor jazdy samochodu w przypadku utraty przyczepności na zakrętach, oddziałując na hamulce i obroty silnika.

Inteligentny system kontroli trakcji, stosowany wyłącznie w modelach marki Citroën, zwiększa bezpieczeństwo jazdy po śliskiej nawierzchni:
- steruje antypoślizgowym systemem ASR, dzięki kalkulatorowi, który analizuje liczne parametry (kąt nachylenia drogi, typ śniegu, lodu…) i dopuszcza do kontrolowanego poślizgu, o różnym stopniu, lewego i prawego koła napędowego.
- ułatwia poruszanie się pojazdu na nawierzchniach zaśnieżonych, oblodzonych lub mokrych;
Montaż zimowych opon w znaczący sposób zwiększa skuteczność tego systemu.

Alarm niezamierzonego przekroczenia linii (AFIL) zapobiega ryzyku zaśnięcia za kierownicą.
Po aktywacji, dzięki czujnikom zlokalizowanym pod nadwoziem, wykrywa każdą niezamierzoną zmianę toru jazdy i ostrzega o tym fakcie kierowcę za pomocą sygnału dźwiękowego oraz wibracji emitowanych w jego siedzisku.

System kontroli ciśnienia w ogumieniu stale czuwa nad prawidłowym poziomem ciśnienia w oponach i jeżeli okazuje się ono niewystarczające, informuje o tym fakcie kierowcę za pomocą alarmu wizualnego i dźwiękowego.

Na pokładzie Citroëna C4 Picasso dzieci podróżują w pełni bezpieczny sposób, dzięki:
- lusterku do obserwacji tylnej części kabiny, które umożliwia nadzór nad pasażerami z tyłu bez konieczności odrywania wzroku od drogi i odwracania się;
- czterem fotelom z mocowaniami Isofix (w tym trzy w rzędzie 2) do instalacji fotelików dziecięcych;
- lampkom kontrolnym i alarmowi dźwiękowemu sygnalizującym odpięcie pasów na miejscach tylnych w czasie jazdy (w rzędzie 2.);
- elektrycznej blokadzie drzwi i szyb z tyłu zwiększającej bezpieczeństwo najmłodszych pasażerów.